HER2传奇:【美高梅6s娱乐】死磕二十年 他们终于改变了乳腺癌治疗的历史

十月是什么颜色的?

癌基因是指参与癌症发病的突变基因。癌变是一个多步骤的过程,几乎同时伴随着原癌基因和抑癌基因的变化。经过过去20年来大量的研究,针对癌基因的靶向药物的研发取得了重要突破,但也面临诸多困难,这场大战已经打响,你是否准备好了?

是粉红色的。

1.表皮生长因子受体超家族相关的癌基因

为什么这么说?因为,每年的10月是国际乳腺癌防治月,而它的标志粉红丝带当然也要刷足存在感,所以,对于时刻关心大家健康的奇点糕来说,十月的颜色就是粉红丝带的颜色。

1.1HER2

乳腺癌的治疗随着时代在逐渐进步,从无差别攻击的化疗到精准轰炸的靶向治疗,背后是许多科研人员不懈的努力。

HER2蛋白的高表达和基因扩增与肿瘤侵袭性和不良预后相关联。HER2蛋白在25%-30%的乳腺癌中表达,其高表达会导致细胞增殖、代谢和血管生成的增强,以及细胞凋亡的减弱。HER2蛋白的表达和扩增是肿瘤组织的特性,因此为临床提供了一个引人注目的治疗靶点。目前FDA批准用于临床抗HER2的治疗手段包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。

纵观乳腺癌的靶向治疗史,有一位科学家可以说是做出了极其了不起的贡献,他就是发现了人表皮生长因子受体2基因的RobertA.Weinberg教授,这个发现也成为了改变乳腺癌治疗史的发现之一。

曲妥珠单抗是一个重组人源化IgG1单克隆抗体们可以与跨膜的HER2受体的细胞外近膜结构域相结合,受体结合这个抗体后将导致下游信号通路抑制、细胞周期阻滞和血管生成减少。因此,在HER2扩增的乳腺癌患者中,曲妥珠单抗与化疗药物联合使用可以提高患者的生存率。小分子TKIs抑制HER2受体激酶活性是,将引起ras/raf1/MAPK和P13K/Akt信号通路抑制,随后下调细胞增殖,促进凋亡。拉帕替尼是高效的ATP竞争性抑制剂,作用于HER2和EGFR酪氨酸激酶结构域,当与化疗联合使用时能提高HER2扩增乳腺癌患者的预后。该药物同时也被报道在脑转移治疗中有一定的疗效。帕妥珠单抗是另一种有前景的人源化单抗,它能与HER2蛋白的结构域II结合,从而阻断受体发生二聚化,目前也正在应用于临床试验,该药物可以与曲妥珠单抗和(或)化疗联合使用,临床试验证明,该方案对于接受曲妥珠单抗治疗进展的患者是有效的。

人表皮生长因子受体是一个小家族,有4位成员HER1、HER2、HER3和HER4。作为跨膜蛋白,它们可以在细胞表面与生长因子结合,进行信号传导,调节细胞的生长、分裂和修复。

此外,曲妥珠单抗应用于胃癌的临床试验证明,HER2阳性的胃食管交界癌或全胃癌患者已经显示出总体生存受益,这就要求胃癌和胃食管癌患者要常规检测HER2,以区分曲妥珠单抗和化疗联合治疗有效的部分患者。拉帕替尼对于HER2高表达的食管癌和胃癌的有效性临床试验也正在进行中。但是其他有前景的HER2靶向药物仍处於研发阶段。

1979年,Weinberg教授实验室的一名博士后研究员从大鼠的神经系统肿瘤中提取DNA,注射到正常的小鼠细胞中,这些小鼠细胞也发生了癌变,同时他发现,一些癌变的细胞会引起小鼠的免疫反应。免疫反应因何而来?这位研究员发现,原来,是癌变细胞表面存在由大鼠的基因表达的一种特殊蛋白。因为这个基因来自于大鼠的神经系统肿瘤细胞,因此Weinberg教授将它命名为neu[1]。

1.2EGER

后来,科学家发现,neu和早先发现的病毒ERBB2基因的结构相似,是ERBB2在哺乳动物中的版本,因此,neu又有了别名ErbB-2。而ERBB2在人类中编码的蛋白又和人表皮生长因子受体结构相似,所以,neu又有了第三个名字HER2[2]。

EGFR信号通路的失调参与癌变已被公认,并与肿瘤恶性程度及不良预后相关联。EGFR的异常激活可以是配体依赖的或非依赖的。配体依赖的多见于卵巢上皮癌,配体非依赖的信号通路激活是EGFR基因突变或扩增的结果,EGFR基因的扩增和重排在神经胶质瘤中已被报道。近来,肿瘤靶向治疗的大量研究聚焦于EGFR信号通路,包括HER2拮抗剂、EGFR拮抗剂,这些已经被FDA获批用于治疗晚期和转移性肺癌(非小细胞肺癌)、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌。

在发现了neu之后,Weinberg教授并没有太在意它,当时,他的团队在努力攻坚RAS基因的克隆。这给了其他人一个机会,没过两年,就有几个不同团队的研究人员成功克隆出了HER2,测出了完整的序列,并确定了它位于17号染色体上[3,4,5]。

吉非替尼和厄洛替尼是两个可逆的TKIs,可以与位于胞内受体结构域的ATP口袋竞争性结合,从而阻断受体酪氨酸激酶的磷酸化作用。患者对其通常具有良好的耐受性,只有轻微和可逆的皮肤和胃肠道副作用。西妥昔单抗和帕尼单抗通过结合并阻断胞外EGFR配体的结合或导致EGFR内吞崩解来降低EGFR的活性,这导致细胞表面有效受体数量的见啥,进一步降低或抑制受体的二聚化和酪氨酸的磷酸化,从而防止下游通路传导和生长的刺激。西妥昔单抗已经被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌。

1987年,这也是乳腺癌治疗史上里程碑式的一年,加州大学洛杉矶分校的DennisSlamon博士联手德克萨斯州立大学圣安东尼奥分校的BillMcGuire博士以及几名基因泰克的科学家共同发现,有大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达[6],这意味着,这部分乳腺癌患者的每个癌细胞上有高达200万个HER2,是正常标准的100倍!过多HER2的存在导致了细胞增殖的失控和肿瘤的发展,这部分患者也因此具有更低的生存率和更快的复发[6]。

但是,除了携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌外,目前EGFR的靶向治疗对于大多数肿瘤的临床效果并不理想。多数患者在早期对EGFR-TKIs有效,但最终都获得耐药,能够克服EGFR拮抗剂耐药性的新型药物仍处于研发中。

基于这些发现,HER2毫无疑问的成为了乳腺癌的一个潜在治疗靶点。

2.信号通路中的癌基因

前面我们说过,HER2还有三个兄弟姐妹,作为同家族的成员,它们与乳腺癌有没有关系呢?如果有的话,那是不是多一个靶点就多一分希望呢?

2.1RAS基因

美高梅6s娱乐,事实并不如此。在另外三个中,HER1和HER4的突变或扩增已经被证明与癌症有关,但是,它们两个都不足以成为理想的乳腺癌药物靶点。首先说一下HER4,它在多种癌症中存在,但是研究得并不深入,对乳腺癌治疗和预后的影响也不是十分明确,而且,HER4突变仅在1-2%的东亚癌症患者中存在[7]。

近年来,由于FDA建议对转移性结直肠癌患者进行EGFR靶向治疗前需先检测KRAS的突变,RAS基因的临床意义已经的到重视。在许多癌症中,EGFR的过表达经常伴随着RAS及其介导的通路的激活。RAS基因突变的发生率在不同的癌症中有所不同,特定的癌症如结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌中均包含高频率的RAS基因突变。突变的RAS基因通过增强细胞增殖,抑制凋亡,重构细胞微环境和促进免疫逃逸和代谢来推动癌变。这些多重的功能使得RAS成为一个可行的治疗靶点。潜在的抗RAS治疗策略靶向这条通路的多个方面。这些抑制剂目前正在临床试验评估。

然后再来看HER1,其实相比HER1,它还有另一个更为大家熟悉的名字EGFR,是非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤的重要靶点,在这两种癌症中的突变率很高,然而在乳腺癌中,仅有不到5%[7]。另外,从作用机制上来说,HER1基因扩增一方面会导致原发灶肿瘤的生长和转移,另一方面又会抑制转移灶肿瘤的生长,诱导细胞凋亡[8],堪称左右互搏的癌症界代言人。毫无疑问,这种机制上的不确定性对乳腺癌治疗的安全性和有效性都会产生影响。

2.2BRAF癌基因

这一点在过去靶向HER1治疗的临床试验中也得到了印证。根据统计,在2005年到2016年间,有10项使用EGFR抑制剂治疗乳腺癌的临床试验陆续开展,包括4种不同的EGFR抑制剂药物[9]。在这10项试验中,有9项涉及局部晚期或转移性乳腺癌,研究人员给患者单独使用EGFR抑制剂或是与化疗联用。然而,要么有超过98%的患者对药物没有响应,要么患者的无进展生存期与化疗相比并不能得到延长,总之,这9项试验无一例外的失败了。

BRAF癌基因的额突变在黑色素瘤中最常见。BRAF癌基因在结直肠癌病例及诊断中的价值以及能够预测转移性结直肠癌使用EGFR靶向治疗耐药的潜能,奠定了其在临床实践中的重要地位。检测这种突变有利于区分结直肠癌类型。患者如果存在BRAF突变,就提示患者对单克隆抗体(如西妥昔单抗)靶向EGFR的治疗具有耐药性或低效率。了解BRAF基因的突变也提供一些预后信息,其突变与微卫星稳定性结直肠癌的不良预后有关。目前相关靶向药仍在研究中。

唯一显示有部分患者有获益的是一项针对II-III期的可进行手术治疗的三阴性乳腺癌试验,60名患者接受了EGFR抑制剂帕尼单抗联合化疗的新辅助治疗,有一半左右达到了病理完全缓解的标准。然而,这唯一一项有获益的试验却恰恰与HER2无关。

我们对于癌基因与癌变的理解和针对癌基因相关的靶向抗癌药物已经取得了重大突破,但是,当这些靶向药物已经显示出易变的临床反应是,我们的理解却是不完整的。这或许是由于每种癌症都是被多个癌基因引起的多重信号路激活所驱动,这些信号通路通过交叉反应形成了一个复杂的网络,为今后研发治疗策略提出了一个主要挑战。

而且,在失败的9项试验中,有一项因为使用EGFR抑制剂与单独化疗相比无法提高患者生存率而被提前叫停。另一项试验则专门指出,EGFR抑制剂联合化疗比单独化疗具有更高的毒性,和前面那位的命运一样,这个试验也提前中止了。

所以总体来看,尽管基础研究表明,HER1的扩增会促进乳腺肿瘤的发展和转移,降低患者的存活率,但在实际的临床应用中,靶向HER1并不能带来比化疗更强的治疗效果,甚至还可能会增加额外的不良影响。

这样来看,还是得把希望寄托在HER2上,只要阻断HER2与生长因子的结合,那么疯狂的癌细胞的末日也就不远了。幸运的是,HER2没有让我们失望。

在20世纪80年代末,HER2作为治疗靶点被确认后,科学家们开始寻求阻断HER2的方法,首先被想到的当然就是单克隆抗体,它们可以代替生长因子与HER2结合,阻止调节细胞生长增殖的信号的传递。

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